Nebiwolol w ochronie serca podczas chemioterapii – wyniki badania CONTROL

Czy antracykliny stanowią rewolucję czy wyzwanie?

Anthracykliny stanowią rewolucyjny element terapii przeciwnowotworowej zarówno w guzach litych, jak i nowotworach hematologicznych, jednakże ich stosowanie wiąże się z ryzykiem rozwoju kardiotoksyczności związanej z terapią przeciwnowotworową (CTRCD). To poważne powikłanie znacząco wpływa na chorobowość i śmiertelność pacjentów. Dotychczasowe badania nad strategiami prewencji pierwotnej, głównie opartymi na antagonistach neurohormonalnych, przynosiły niejednoznaczne rezultaty, głównie ze względu na ograniczenia metodologiczne, w tym zróżnicowane profile ryzyka włączonych pacjentów, brak zaślepienia oraz ocenę frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) wyłącznie za pomocą echokardiografii. W oparciu o te stosunkowo słabe dowody, wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) ustanowiły klasę rekomendacji IIa dla stosowania inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) lub beta-blokerów u pacjentów z wysokim i bardzo wysokim ryzykiem otrzymujących antracykliny, jednocześnie wzywając do nowych badań nad kontrowersyjnym tematem prewencji pierwotnej CTRCD. Nebiwolol, dzięki zdolności do uwalniania tlenku azotu, wykazał korzystne działanie w zakresie aktywności antyoksydacyjnej, neoangiogenezy serca oraz ochrony mitochondriów i śródbłonka. Dlatego celem badania była ocena, czy nebiwolol jest w stanie zapobiegać kardiotoksycznym efektom antracyklin.

Badanie CONTROL (evaluation of CardioprOtection by the use of betablocker Nebivolol in paTients with bReast cancer Or diffuse Large B cell lymphoma undergoing chemotherapy with anthracyclines: a randomized controlled trial) zostało zaprojektowane jako randomizowane, równoległe, kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione badanie typu superiority. Jego celem była ocena kardioprotekcyjnej roli nebiwololu u pacjentów z rakiem piersi (BC) lub chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL), zakwalifikowanych do chemioterapii pierwszej linii z zastosowaniem antracyklin. Do badania kwalifikowani byli wyłącznie pacjenci bez wywiadu chorób serca i z prawidłową funkcją serca ocenianą w badaniu echokardiograficznym. Badanie przeprowadzono w IRCCS Humanitas Research Hospital (Rozzano, Mediolan, Włochy) po uzyskaniu zgody lokalnej Komisji Etycznej. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej nebiwolol lub równoważne placebo, przy czym sekwencja alokacji była generowana komputerowo w losowo zmiennych blokach i stratyfikowana według typu nowotworu. Wszyscy włączeni pacjenci przeszli rezonans magnetyczny serca (CMR) na początku badania i po 12 miesiącach obserwacji, a także byli oceniani kardiologicznie z wykonaniem elektrokardiografii, echokardiografii i oznaczeniem biomarkerów sercowych na początku badania oraz po 1, 6 i 12 miesiącach obserwacji. Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie LVEF oceniane za pomocą CMR po 12 miesiącach obserwacji, definiowane jako różnica między LVEF na początku badania a LVEF po 12 miesiącach obserwacji. Badanie zostało zarejestrowane w rejestrze EudraCT (numer: 2017-004618-24) oraz w rejestrze ClinicalTrials.gov (identyfikator: NCT05728632).

Jakie efekty przynosi badanie CONTROL?

W okresie od 3 stycznia 2019 do 28 lutego 2022 roku, 80 pacjentów z DLBCL (N=55) lub BC (N=25) zostało losowo przydzielonych do grupy nebiwololu (N=40) lub placebo (N=40). Charakterystyka wyjściowa była porównywalna między grupami. Ocena CMR wykazała podobną LVEF na początku badania w grupach nebiwololu (62,5 ± 5,6%) i placebo (61,3 ± 4,9%). LVEF po 12 miesiącach wynosiła 59,5 ± 5,9% u pacjentów przydzielonych do nebiwololu i 57,6 ± 9,3% u osób przydzielonych do placebo. Pierwszorzędowy punkt końcowy – zmniejszenie LVEF po 12 miesiącach – nie różnił się istotnie między grupami nebiwololu i placebo (1,2%, 95% przedział ufności -2,1 do 4,5%, P=0,48). Wartości troponiny o wysokiej czułości wzrosły w obu grupach podczas chemioterapii i były podobne między grupami po 1, 6 i 12 miesiącach, podczas gdy N-końcowy fragment propeptydu natriuretycznego typu B (NT-pro-BNP) i peptyd natriuretyczny typu B różniły się istotnie po 1 miesiącu, ale były podobne po 6 i 12 miesiącach. Wszystkie inne parametry obrazowe, oceniane za pomocą echokardiografii lub CMR, były podobne między grupami w różnych punktach czasowych.

Po 12 miesiącach żaden z pacjentów przydzielonych do nebiwololu i dwóch pacjentów przydzielonych do placebo zmarło (P=0,49). Podczas badania nie odnotowano incydentów naczyniowo-mózgowych ani zawałów mięśnia sercowego. U pięciu pacjentów rozwinęła się CTRCD, zgodnie z definicją wytycznych ESC, bez statystycznie istotnych różnic między grupami (P=1,00). Analizy pierwszorzędowego punktu końcowego stratyfikowane według typu nowotworu i płci nie wykazały żadnej statystycznie istotnej interakcji. Główne wnioski z badania CONTROL można podsumować następująco: (i) stosowanie nebiwololu nie przyniosło korzyści w zakresie zmniejszenia LVEF po 12 miesiącach obserwacji w porównaniu z grupą placebo, ani w żadnym z drugorzędowych punktów końcowych; (ii) ryzyko CTRCD jest zgodne z istniejącą literaturą, a ryzyko to nie zostało zmodyfikowane przez profilaktyczne stosowanie nebiwololu; (iii) zmniejszenie LVEF po 12 miesiącach jest niewielkie u pacjentów poddawanych chemioterapii antracyklinami bez wywiadu chorób serca i z prawidłową LVEF na początku badania.

Neutralne wyniki tego badania są sprzeczne z wcześniejszymi dowodami sugerującymi statystycznie istotną korzyść z antagonistów neurohormonalnych w zakresie zapobiegania zmniejszeniu LVEF wywołanemu przez antracykliny, choć bez wpływu na wyniki kliniczne. Badanie CONTROL przeprowadzono w populacji o ogólnie niskim wyjściowym ryzyku sercowo-naczyniowym, otrzymującej współczesne dawki antracyklin, z oceną LVEF opartą na CMR i aktywną obserwacją kliniczną. W tym kontekście badanie to dostarcza metodologicznie solidnej i spójnej odpowiedzi na otwarte pytanie o rolę prewencji pierwotnej u pacjentów z niskim ryzykiem poddawanych chemioterapii antracyklinami i wspiera obecne wytyczne ESC. Aby rozwiązać tę kontrowersję, może być konieczne ponowne rozważenie koncepcji prewencji pierwotnej CTRCD za pomocą antagonistów neurohormonalnych. Początkowe mechanizmy leżące u podstaw CTRCD wywołanej antracyklinami – obejmujące stres oksydacyjny, dysfunkcję mitochondrialną i zaburzone gospodarowanie wapniem – mogą nie być zapobiegane przez stosowanie antagonisty neurohormonalnego. Aktywacja neurohormonalna związana z antracyklinami występuje tylko jako bezpośrednia konsekwencja uszkodzenia mięśnia sercowego i koreluje z ciężkością późniejszej dysfunkcji komorowej i rozwojem niewydolności serca.

Jakie ograniczenia i wnioski wyłaniają się z badania?

Gdy układ RAAS zostaje aktywowany, uszkodzenie mięśnia sercowego już nastąpiło, a proces prowadzący do CTRCD i niewydolności serca został nieuchronnie uruchomiony. Stosowanie inhibitorów RAAS lub beta-blokerów u pacjentów poddawanych chemioterapii antracyklinami nie powinno stanowić strategii prewencji pierwotnej, ale raczej leczenie dla pacjentów, u których rozwija się dysfunkcja lewej komory. Inhibicja neurohormonalna ukierunkowana jest na potencjalną konsekwencję kardiotoksyczności, a nie na samo uszkodzenie kardiotoksyczne. Dlatego, jeśli umieścimy obecne dowody dotyczące zapobiegania CTRCD w tym nowym kontekście, możemy łatwo zrozumieć rozczarowujące wyniki u pacjentów z niskim ryzykiem strategii opartej na leczeniu dysfunkcji lewej komory, nawet przy braku samej dysfunkcji.

Należy uznać pewne ograniczenia badania. Po pierwsze, wielkość próby jest stosunkowo mała. Jednak siła wyników opiera się na rygorystycznej metodologii oceny LVEF opartej na CMR, a także na spójnych pierwszorzędowych i drugorzędowych punktach końcowych bez sygnału sugerującego jakiekolwiek potencjalne efekty leczenia. Po drugie, jednoośrodkowy charakter badania może ograniczać możliwość uogólnienia wyników. Po trzecie, w wyniku kryteriów włączenia, większość zrandomizowanych pacjentów stanowiły kobiety (70% populacji). Jednakże, choć jest to potencjalne ograniczenie dla możliwości uogólnienia wyników u pacjentów płci męskiej, cecha ta sprawia, że obecne badanie jest jednym z pierwszych randomizowanych badań sercowo-naczyniowych z przeważającą reprezentacją kobiet.

Podsumowując, u pacjentów z BC lub DLBCL poddawanych chemioterapii pierwszej linii z zastosowaniem antracyklin, nebiwolol nie zapewnia klinicznie znaczących efektów kardioprotekcyjnych w 12-miesięcznej obserwacji.

Podsumowanie

Badanie CONTROL to randomizowane, kontrolowane placebo badanie, które oceniło skuteczność nebiwololu w zapobieganiu kardiotoksyczności u pacjentów otrzymujących antracykliny w leczeniu raka piersi lub chłoniaka rozlanego z dużych komórek B. W badaniu wzięło udział 80 pacjentów bez wcześniejszych chorób serca, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej nebiwolol lub placebo. Po 12 miesiącach obserwacji nie stwierdzono istotnych różnic w zmniejszeniu frakcji wyrzutowej lewej komory między grupami. Wyniki wskazują, że nebiwolol nie zapewnia znaczącej ochrony serca podczas chemioterapii antracyklinami. Badanie sugeruje, że stosowanie leków neurohormonalnych powinno być zarezerwowane dla pacjentów z już rozwiniętą dysfunkcją lewej komory, a nie jako strategia prewencji pierwotnej. To odkrycie ma istotne znaczenie dla obecnych wytycznych dotyczących kardioprotekcji w onkologii.