Nebivolol w terapii nadciśnienia – przełomowe odkrycia z badania BENEFIT-KOREA

Czy nebivolol rewolucjonizuje leczenie nadciśnienia?

Nebivolol skuteczniej obniża ciśnienie u pacjentów z większą redukcją tętna – nowe dane z badania BENEFIT-KOREA sugerują zmianę podejścia do monitorowania terapii β-blokerami.

Nadciśnienie tętnicze stanowi jeden z najważniejszych czynników ryzyka chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych na całym świecie. Leczenie farmakologiczne, obok modyfikacji stylu życia, pozostaje główną strategią terapeutyczną. Wśród dostępnych opcji lekowych β-blokery działają poprzez zmniejszenie zwiększonej aktywności układu współczulnego poprzez blokadę receptorów adrenergicznych (szczególnie β1, β2 i β3), co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego (BP) oraz częstości tętna (PR). Chociaż wytyczne uznają, że wyniki sercowo-naczyniowe i śmiertelność są podobne przy leczeniu opartym na początkowej terapii wszystkimi pięcioma głównymi klasami leków przeciwnadciśnieniowych, β-blokery są zalecane jako opcja terapeutyczna u pacjentów z nadciśnieniem tylko w określonych sytuacjach klinicznych, takich jak objawowa dławica piersiowa, kontrola częstości akcji serca, niewydolność serca czy po zawale mięśnia sercowego.

Interesujące dane na temat związku między częstością tętna a skutecznością leczenia przeciwnadciśnieniowego dostarczyła niedawno subanaliza badania BENEFIT-KOREA (Benefits after 24 Weeks of Nebivolol Administration for Essential Hypertension Patients with Various Comorbidities and Treatment Environments in Korea). Badacze postawili sobie za cel zbadanie wpływu wyjściowej częstości tętna oraz jej redukcji po leczeniu na skuteczność obniżania ciśnienia tętniczego przez nebivolol – β-bloker o właściwościach wazodilatacyjnych, indukujący efekty naczyniorozszerzające zależne od tlenku azotu.

Jak przeprowadzono badanie BENEFIT-KOREA?

Badanie BENEFIT-KOREA było otwartym, nieporównawczym, niekontrolowanym, prospektywnym, jednoramiennym, wieloośrodkowym badaniem obserwacyjnym przeprowadzonym w 66 ośrodkach w Korei Południowej. Do badania włączono pacjentów ≥ 19 lat z rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym pierwotnym – nowo zdiagnozowanych i nieprzyjmujących żadnych leków przeciwnadciśnieniowych, lub wcześniej zdiagnozowanych i przyjmujących inne leki przeciwnadciśnieniowe, z przejściem na nebivolol w terapii skojarzonej lub jako dodatkowy lek. Dawka terapeutyczna i czas leczenia dla każdego pacjenta były ustalane zgodnie z rutynową praktyką medyczną; decyzja o zmianie terapii na nebivolol, jak również równoważny lek i dawkowanie do zmiany, były określane według uznania lekarza (zakres 1,25-10 mg; wskazana dawka terapeutyczna nebivololu to 5 mg raz dziennie).

Ciśnienie tętnicze mierzono, gdy pacjenci znajdowali się w stabilnym stanie siedzącym po 5 minutach odpoczynku, zgodnie ze znormalizowanymi metodami w wytycznych. Średnie ciśnienie tętnicze w mankiecie w pozycji siedzącej mierzono dwukrotnie w odstępie 1-minutowym (u pacjentów w stabilnym stanie po 5 minutach odpoczynku) za pomocą sfigmomanometru na ramię (dozwolone były urządzenia ręczne lub automatyczne). Pomiary ciśnienia tętniczego były rejestrowane i przedstawiane jako średnia z 2 pomiarów. Częstość tętna była generowana przez urządzenie automatyczne lub częstość tętna mierzona przez 15 sekund (pomiar ręczny) pomnożona przez 4 była uznawana za częstość tętna na minutę.

Czy redukcja tętna determinuje skuteczność leczenia nebivololem?

W subanalizie badania BENEFIT-KOREA wykazano, że skuteczność obniżania ciśnienia tętniczego przez nebivolol była większa u pacjentów z nadciśnieniem, u których zaobserwowano większą redukcję częstości tętna po leczeniu. Co ciekawe, nie stwierdzono istotnego związku między wyjściową częstością tętna a efektem hipotensyjnym leku. “Nasze wyniki sugerują, że skuteczność nebivololu w obniżaniu ciśnienia tętniczego wydaje się być wskazywana nie przez wyjściową częstość tętna, ale przez redukcję częstości tętna po leczeniu” – piszą autorzy badania.

Pacjentów podzielono na grupy według wyjściowej częstości tętna (<70, 70-79 i ≥80 uderzeń/min) oraz według redukcji częstości tętna po leczeniu (<1, 1-9 i ≥10 uderzeń/min). Większość uczestników miała wyjściową częstość tętna ≥80 uderzeń/min, a większość stanowili mężczyźni. Zaobserwowano istotną różnicę w wieku między grupą z wyjściową częstością tętna <70 uderzeń/min a pozostałymi dwoma grupami, a także między grupami z częstością tętna 70-79 uderzeń/min i ≥80 uderzeń/min (wszystkie p <0,001). Dawka nebivololu podczas ostatniej wizyty wynosiła 1,25 mg u 14 pacjentów, 2,5 mg u 516 pacjentów, 5 mg u 2049 pacjentów, 7,5 mg u 3 pacjentów i 10 mg u 3 pacjentów.

We wszystkich grupach zaobserwowano istotne obniżenie zarówno skurczowego (SBP), jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego (DBP) przy leczeniu nebivololem. Istotną redukcję częstości tętna w porównaniu z wartością wyjściową zaobserwowano przy stosowaniu nebivololu w tygodniach 12 i 24 u uczestników z wyjściową częstością tętna 70-79 i ≥80 uderzeń/min (oba p <0,001); maksymalną redukcję częstości tętna w stosunku do wartości wyjściowej zaobserwowano u uczestników z wyjściową częstością tętna ≥80 uderzeń/min. Istotną redukcję SBP i DBP w tygodniach 12 i 24 w porównaniu z wartością wyjściową zaobserwowano również przy stosowaniu nebivololu we wszystkich grupach wyjściowej częstości tętna (wszystkie p <0,001).

W analizie GLM bez korekty, uśrednione w czasie SBP i DBP w tygodniu 24 były podobne zarówno w grupach wyjściowej częstości tętna, jak i w grupach redukcji częstości tętna po leczeniu. Uśrednione w czasie SBP w tygodniu 24 bez korekty nie różniło się istotnie w grupach wyjściowej częstości tętna ani w grupach redukcji częstości tętna po leczeniu, ale uśrednione w czasie DBP bez korekty różniło się istotnie w obu grupach (p <0,001).

Po przeprowadzeniu analizy wieloczynnikowej, uwzględniającej wiek, płeć, otyłość, cukrzycę, choroby sercowo-naczyniowe, sposób przepisania leku, średnią dawkę dobową nebivololu i wyjściowe ciśnienie tętnicze, badacze stwierdzili, że różnica w uśrednionym w czasie SBP i DBP w tygodniu 24 nie była istotna w grupach wyjściowej częstości tętna, ale była istotna w grupach redukcji częstości tętna po leczeniu, z wyjątkiem skorygowanego uśrednionego w czasie SBP w grupie z redukcją częstości tętna po leczeniu 1-9 uderzeń/min vs. grupa z redukcją częstości tętna po leczeniu <1 uderzeń/min, która nie była istotna.

Jakie implikacje mają wyniki badania dla klinicysty?

Czy te wyniki mogą zmienić nasze podejście do monitorowania terapii β-blokerami u pacjentów z nadciśnieniem? Jak sugerują autorzy badania, wyjściowa częstość tętna może nie być optymalnym wskaźnikiem do przewidywania skuteczności nebivololu w obniżaniu ciśnienia tętniczego w nadciśnieniu. Dla indywidualnego pacjenta, czy skuteczność nebivololu jest przypisywana redukcji częstości tętna czy aktywności współczulnej, można spekulować tylko wtedy, gdy zmierzy się redukcję częstości tętna po rozpoczęciu leczenia nebivololem.

Biologicznie prawdopodobne wyjaśnienie dla tej obserwacji może być zakorzenione w mechanizmie działania nebivololu w obniżaniu ciśnienia tętniczego, który, w przeciwieństwie do innych β-blokerów, nie opiera się wyłącznie na hamowaniu układu współczulnego. Nebivolol ma również wpływ na funkcję śródbłonka niezależnie od hamowania współczulnego. Ten efekt może prowadzić do zmniejszenia efektu obniżenia ciśnienia tętniczego pochodzącego z antagonizmu współczulnego poprzez osłabienie lub rozcieńczenie związku między wyjściową częstością tętna a obniżeniem ciśnienia tętniczego.

Ponadto, dobrze wiadomo, że normalny proces starzenia się wiąże się ze spowolnieniem częstości tętna; u niektórych starszych pacjentów wyjściowa częstość tętna niekoniecznie jest zwiększona pomimo nadaktywnego układu współczulnego z powodu różnicy w procesie starzenia się węzła zatokowo-przedsionkowego. Dlatego wyjściowa częstość tętna może nie być dobrym wskaźnikiem aktywności układu współczulnego w populacji badania BENEFIT-KOREA, gdzie średni wiek wynosił >60 lat; u tych pacjentów redukcja częstości tętna po terapii β-blokerem może być lepszym wskaźnikiem skuteczności β-blokera, nawet jeśli jest to marker po leczeniu.

Jak wskazują autorzy badania: “Te wyniki sugerują, że nebivolol może być opcją w leczeniu nadciśnienia tętniczego nawet u pacjenta z wyjściową częstością tętna <80 uderzeń/min. Chociaż obniżenie ciśnienia tętniczego ma kluczowe znaczenie w zmniejszaniu zdarzeń sercowo-naczyniowych, pozostaje niejasne, czy redukcja częstości tętna mogłaby poprawić wyniki sercowo-naczyniowe i śmiertelność w nadciśnieniu.”

Warto zauważyć, że postulacja badaczy może być istotna w środowisku klinicznym – redukcja częstości tętna po leczeniu może potencjalnie być stosowana jako marker adherencji do leczenia β-blokerami, co jest szczególnie ważne przy monitorowaniu pacjentów w starszym wieku.

Czy warto wdrożyć wyniki badania w codziennej praktyce?

Jedną z największych zalet przeprowadzonej analizy jest to, że badacze oceniali uśrednione w czasie ciśnienie tętnicze po leczeniu nebivololem, a nie redukcję ciśnienia tętniczego w stosunku do wartości wyjściowej w tygodniach 12 i 24, aby uwzględnić zasadę Wildera, która zakłada, że wartości przed leczeniem determinują odpowiedź po leczeniu. Dzięki zastosowaniu uśrednionych w czasie wartości SBP i DBP, analiza nie jest uzależniona od wartości wyjściowych ciśnienia tętniczego.

Z perspektywy bezpieczeństwa, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi we wszystkich trzech grupach wyjściowej częstości tętna i redukcji częstości tętna po leczeniu były zawroty głowy, ból głowy, ból/dyskomfort w klatce piersiowej oraz duszność/duszność wysiłkowa. Większość zgłaszanych działań niepożądanych i reakcji niepożądanych na lek miała łagodne nasilenie. Nie stwierdzono różnic między grupami wyjściowej częstości tętna ani między grupami redukcji częstości tętna po leczeniu w odniesieniu do działań niepożądanych i reakcji niepożądanych na lek.

Badanie BENEFIT-KOREA miało kilka ograniczeń. Było to badanie prospektywne obserwacyjne, a subanaliza dostarcza wyników, które są sugestywne, a nie potwierdzające. Wielkość próby analizy nie była wystarczająco duża, aby wykluczyć fałszywie negatywne wyniki. Konieczne są duże, podwójnie zaślepione, randomizowane badania kontrolowane, aby potwierdzić wartość predykcyjną wyjściowej częstości tętna i/lub redukcji częstości tętna po leczeniu w skuteczności obniżania ciśnienia tętniczego zarówno konwencjonalnych, jak i naczyniorozszerzających β-blokerów.

Dodatkowo, w badaniu częstość tętna mierzono za pomocą urządzenia automatycznego lub częstość tętna mierzona przez 15 sekund pomnożona przez 4. Częstość tętna mierzona przez automatyczne urządzenie do pomiaru ciśnienia tętniczego może być również niedokładna w porównaniu z metodą monitorowania przez dłuższy okres. Wreszcie, w obecnym badaniu nie mierzono adherencji, a mniejsza redukcja częstości tętna w grupie po leczeniu mogła być wynikiem słabej adherencji.

Podsumowując, subanaliza w kohorcie BENEFIT-KOREA wykazała, że skuteczność odpowiedzi ciśnienia tętniczego na nebivolol jest większa u pacjentów z nadciśnieniem z większą redukcją częstości tętna po leczeniu, nawet po uwzględnieniu charakterystyki wyjściowej (wiek, płeć, otyłość, cukrzyca, choroby sercowo-naczyniowe, sposób przepisania leku, średnia dawka dobowa nebivololu i wyjściowe ciśnienie tętnicze). Te odkrycia sugerują obecność mechanizmów działania nebivololu oprócz hamowania współczulnego, które mogą osłabiać związek między wyjściową częstością tętna a obniżeniem ciśnienia tętniczego.

Dla klinicystów oznacza to, że monitorowanie zmian częstości tętna po rozpoczęciu terapii β-blokerami może dostarczyć cennych informacji na temat skuteczności leczenia oraz potencjalnie służyć jako marker adherencji do terapii. Co więcej, wyniki badania sugerują, że nebivolol może być skuteczną opcją terapeutyczną dla pacjentów z nadciśnieniem, niezależnie od ich wyjściowej częstości tętna.

Podsumowanie

Badanie BENEFIT-KOREA przeprowadzone w 66 ośrodkach w Korei Południowej dostarczyło przełomowych informacji na temat skuteczności nebivololu w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Kluczowym odkryciem jest fakt, że efektywność leku w obniżaniu ciśnienia tętniczego jest większa u pacjentów, u których zaobserwowano znaczniejszą redukcję częstości tętna po rozpoczęciu terapii. Co istotne, wyjściowa częstość tętna nie ma znaczącego wpływu na skuteczność leczenia. Nebivolol, w przeciwieństwie do innych β-blokerów, działa nie tylko poprzez hamowanie układu współczulnego, ale również wpływa na funkcję śródbłonka. Badanie wykazało dobrą tolerancję leku, z łagodnymi działaniami niepożądanymi. Wyniki sugerują, że nebivolol może być skuteczną opcją terapeutyczną dla pacjentów z nadciśnieniem niezależnie od wyjściowej częstości tętna, a monitorowanie zmian częstości tętna po rozpoczęciu terapii może służyć jako wskaźnik skuteczności leczenia oraz marker adherencji pacjenta.

Bibliografia

Shin Jinho, Cha Dong Hoon, Bae Woo-Hyung, Jung In Hyun, Hong Seung-Pyo, Kim Sang-Hyun, Do Jun-Young, Hwang Won Min, Koh Young Youp, Mancia Giuseppe, Manolis Athanasios J. and Lee MinYoung. Posttreatment pulse rate reduction and not baseline pulse rate as an indicator of blood pressure response to nebivolol: a subanalysis from the real-world BENEFIT-KOREA study. Clinical Hypertension 2025, 31, 28-36. DOI: https://doi.org/10.5646/ch.2025.31.e8.